Нанопрепараты: странная проблема

Крохотные капсулы из липидов – нанокапсулы, все шире используются в медицине в качестве носителей действующих веществ типа РНК. Их применяют в мРНК-вакцинах, лекарствах от рака и генетической терапии. Благодаря им молекулы действующего вещества доставляются именно туда, где они должны начать действовать. Однако в некоторых случаях эти капсулы сами вызывают у пациентов нежелательную иммунную реакцию.

На грани риска

Лондон, начало декабря 2020 года, первые дни кампании по вакцинации от Covid-19. У двух женщин еще в центрах вакцинации после прививки появляются симптомы опасной для жизни аллергической реакции – анафилактического шока: падение артериального давления, учащенное сердцебиение, ощущение удушья и высыпания на коже. Анафилактический шок – одно из наиболее опасных осложнений лекарственной аллергии, примерно в 10-20% случаев он заканчивается смертью. К счастью, все обошлось – обе пациентки были аллергиками со стажем и имели при себе «тревожные шприцы» с адреналином для подобных случаев. В этом же месяце немецкий Институт им. Пауля Эрлиха (Paul-Ehrlich-Institut – PEI), занимающийся вакцинами и биомедицинскими лекарственными препаратами на федеральном уровне, издал рекомендацию о том, что людям, страдающим выраженной аллергией на медикаменты, вакцину от Biontech или Moderna необходимо вводить с большой осторожностью или не использовать вообще. Тогда же сообщения о сильнейших аллергических реакциях на мРНК-вакцины начали поступать и от американского ведомства здравоохранения NIH. Наблюдаемые симптомы аллергии сильно напоминали те, которые наблюдались у некоторых пациентов, получавших наномедикаменты. Эксперты предположили, что в данных случаях речь шла о так называемой CARPA.

Ложная аллергия

CARPA расшифровывается как complement activation-related pseudoallergy и представляет собой псевдоаллергию с участием так называемой системы комплемента – комплекса защитных протеолитических ферментов, постоянно присутствующих в плазме крови и предназначенных для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов. Система комплемента является частью врожденного иммунитета. При столкновении с бактериями, вирусами и другими возбудителями болезней протеолитические ферменты порождают в организме целый каскад ответных реакций.

Малейший сбой грозит серьезными проблемами, включая образование анафилатоксинов – сильных клеточных ядов, опасных не только для возбудителей болезней, но и в определенных условиях для клеток собственного организма. В результате разница между аллергией и псевдоаллергией, особенно в том, что касается симптомов, в данной ситуации минимальна.

На клеточном уровне

Однако через некоторое время ученые засомневались в том, что система комплемента в плазме крови является единственной или главной виновницей CARPA. В частности, британские эксперты из университета Ньюкасла предположили, что опасную иммунную реакцию при вакцинации от коронавируса могут вызывать именно липидные наночастицы. Возможно, они провоцируют в клетках организма слишком сильные воспалительные реакции или эти реакции являются результатом гибели эпителиальных или мышечных клеток в месте укола. Кроме того, при CARPA выделяются так называемые цитокины, имеющие клеточное происхождение. Таким образом, ученые решили, что иммунная реакция вызывается не только (а, возможно, и не столько) факторами системы комплемента в крови, сколько самими иммунными клетками.

Побочный эффект

Одновременно венгерские специалисты из университета Земмельвайса, изучающие нежелательные реакции на наномедикаменты еще с 2008 года, пришли к выводу, что виновником опасных побочных эффектов аллергического характера при вакцинации от коронавируса является не мРНК, а содержащееся в вакцине и считающееся безопасным химическое вещество полиэтиленгликоль (Polyethylenglykol – PEG). Этот нетоксичный органический полимер входит, к примеру, в состав зубной пасты и некоторых упаковок, а в медицине даже повышает эффективность некоторых лекарств. В частности, он способствует доставке упакованных в липидные нанокапсулы медицинских препаратов к тем местам, где они должны действовать: например, лекарства от рака – непосредственно в опухоль.

Полиэтиленгликоль также придает липидным транспортировочным капсулам водорастворимые свойства, чтобы они могли переноситься по кровеносной системе. И если до коронавирусной пандемии побочные эффекты, вызванные полиэтиленгликолем, отмечались не так уж часто, то в результате массовой вакцинации мРНК-вакцинами, содержащими PEG, эксперты осознали масштаб и актуальность этой проблемы.

Темная нано-сторона

То, что наномедикаменты могут вызывать тяжелые нежелательные побочные эффекты, известно довольно давно. Нередко это происходит потому, что они, как бы это ни казалось странным, слишком велики по сравнению с традиционными лекарствами. Так, если всем известное болеутоляющее ацетилсалициловая кислота в форме классической таблетки состоит из 21 атома, наночастицы, упакованные в липидные капсулы-липосомы, по размеру приближаются к вирусам.

Поэтому не столь уж редко иммунная система человека ошибочно и принимает их за вирусы – и начинает интенсивно защищаться. Конечно, риск CARPA при использовании современных наномедикаментов далеко не столь велик, как приносимая ими польза. Тем не менее, симптомы CARPA отмечаются у одного из 10-50 пациентов. И хотя в большинстве случаев эти симптомы легко поддаются лечению, для одного из 100-1.000 пациентов использование наномедикаментов заканчивается летальным исходом.

В мировых масштабах и сегодня это означает, что современные наномедикаменты становятся причиной смерти примерно одного пациента в неделю. Кроме того, венгерские специалисты, изучавшие людей, у которых после первой вакцинации мРНК-вакцинами наблюдались аллергические реакции, установили, что в крови у пациентов с анафилаксией присутствовало необычно много антител к PEG. В целом же о том, что содержащие полиэтиленгликоль липосомы могут вызывать CARPA, стало известно еще в середине 1980-х годов.

Первый разрешенный к использованию в США нано-медикамент от рака Doxil продемонстрировал тогда высокую биодоступность, что обеспечивало минимальные потери при его усвоении и использовании организмом. Однако иногда этот революционный препарат провоцировал у пациентов CARPA. Но поскольку для многих онкологических больных Doxil представлял собой последнюю надежду, они были готовы идти на риск.

Оптимальный способ

В онкологии при проведении курса лечения с использованием современных наномедикаментов решающую роль играет способ их введения. Еще до начала лечения пациент получает противовоспалительные лекарства для предотвращения избыточных реакций иммунной системы. Кроме того, медикаменты следует вводить очень медленно, чтобы энзимы крови при возможной начинающейся CARPA-реакции успели нейтрализовать анафилатоксины до того, как те успеют принести серьезный вред.

По всей вероятности, соблюдение определенной техники может иметь важное значение и при вакцинации от коронавирусной инфекции. По данным института им. Макса Планка в Майнце, в крови как минимум 83% жителей Германии присутствуют антитела к PEG. Примерно у 5% населения, имеющих эти антитела, попадание полиэтиленгликоля в кровь может вызвать аллергические реакции, поскольку мРНК-вакцина оказывается активатором иммунного ответа, а также уменьшить эффективность вакцины и других наномедикаментов, содержащих PEG.

Особенно при вакцинации мРНК-вакцинами людей, имеющих аллергию на медикаменты, венгерские ученые советуют обязательно аспирировать – втянуть поршень шприца, когда его игла еще будет находиться в плечевой мышце. Если выяснится, что игла задела кровеносный сосуд и в шприце окажется хотя бы минимальное количество крови, вакцину следует ввести в другом месте, чтобы избежать ее попадания в кровеносную систему. Пациентам с высоким риском развития CARPA эксперты советуют вакцинироваться не мРНК-вакциной, а классической инактивированной вакциной (Totimpfstoff). Из этой категории вакцин в Германии разрешена к использованию прежде всего Novavax.

Надежды врачей

Однако определенная техника введения препарата не является решением проблемы избыточной иммунной реакции, провоцируемой полиэтиленгликолем, особенно в области онкологи. Если при вакцинации небольшая доза мРНК-вакцины вводится в мышцу путем инъекции, то противораковые медикаменты вводятся через капельницу в вену, то есть в систему кровообращения, причем в более высоких дозировках.

Перспективным способом решения проблемы CARPA ученые считают так называемые рандомные PEG (rPEGs) – новый вариант молекулы полиэтиленгликоля, синтезированный в университете Майнца и не распознаваемый присутствующими в крови антителами к PEG. В результате нетоксичные и не отличающиеся остальными свойствами от нормальных молекул полиэтиленгликоля rPEGs не активируют иммунные клетки и не вызывают в организме воспалительные реакции. Специалисты надеются, что это откроет возможность создания мРНК-вакцин от рака, не вызывающих опасных побочных эффектов.