Рак поджелудочной железы смертелен в большей степени, чем почти все остальные виды рака, и с трудом поддается лечению. Однако новые подходы – например, предложенный компанией Biontech – обещают помощь и открывают миллиардный рынок. По прогнозам, объем рынка медикаментов по лечению рака поджелудочной железы к 2032 году вырастет до 11 млрд. долларов.
Почему он так опасен?
Поджелудочная железа, или Pankreas, – один из самых недооцененных органов человека. Она весит около 70 г и находится в задней части брюшной полости. Железа выполняет в организме жизненно важные задачи: регулирует уровень сахара в крови и синтезирует пищеварительные соки – более 1,5 литра в день.
Почему бороться с раком поджелудочной так сложно? Часто его диагностируют слишком поздно – когда опухоль слишком велика для того, чтобы ее можно было удалить, или рак настолько распространился по организму, что шансов на излечение уже нет. Одна из причин состоит в том, что ранние симптомы рака поджелудочной железы неспецифичны, они могут относиться и к другим заболеваниям. Например, потеря веса, проблемы с пищеварением, отсутствие аппетита, боли в животе, спине, желтоватый оттенок кожи или глаз.
Причины рака поджелудочной железы неоднозначны. Генетическая предрасположенность к нему имеется лишь у малой части пациентов, у остальных он возникает словно из ничего, оворит Хельмут Фрисс (Helmut Friess), директор хирургической клиники Технического университета Мюнхена. Факторами риска считаются курение, алкоголь и диабет – как и для других болезней цивилизации.
Против этого вида рака медицина часто оказывается бессильной. Стандартная схема лечения предусматривает удаление опухоли и проведение химиотерапии. Однако, по оценкам Фрисса, оперировать можно только 20-30% пациентов. И «даже после успешной операции примерно у 80% рак возвращается снова, поскольку уже успел достаточно широко распространиться в организме», говорит Угур Шахин. Кроме того, сама операция весьма рискованна: после нее умирают около 10% пациентов.
Рак поджелудочной железы очень коварен. Опухоль «выстраивает» вокруг себя мощную защитную стену: только 10% опухоли составляют ткани, претерпевшие злокачественные изменения. Остальная часть – это своего рода защитная ткань, которая до сих пор блокировала практически все медикаменты, «не допуская» их к опухоли. Поэтому препараты для химиотерапии при раке поджелудочной железы действуют слабее, чем при других видах рака. Да и методы иммунной терапии, которые должны помочь защитной системе организма распознать раковые клетки, чтобы их уничтожить, менее эффективны. «Даже хорошо зарекомендовавшие себя методы при раке поджелудочной железы до сих пор часто оказывались недостаточно успешными», – говорит Шахин. Этот рак относится к так называемым «холодным» опухолям, которые не распознаются иммунными клетками или распознаются очень слабо.
1. Отключить мутацию
Однако успехи исследователей в этой области многообещающи, они порождают надежду.
«Исследования сейчас активно развиваются», – подтверждает Йенс Зивеке (Jens Siveke), руководитель Института экспериментальной терапии при Онкологическом центре университета Эссена. Перед учеными стоят четыре наиболее важные задачи.
Первая заключается в том, чтобы отключить главную мутацию, вызывающую рак.
Мутацию, имеющую место и при раке поджелудочной железы, так называемую KRAS-Mutation, долгое время считали не поддающейся воздействию медикаментов. Этот протеин ответственен за то, чтобы включать или выключать определенные сигнальные пути, в частности, для деления клеток. Мутация этого протеина ведет к неконтролируемому постоянному делению клеток – так возникает раковая опухоль. KRAS-Mutation выявлена у более чем 90% пациентов с раком поджелудочной железы. Главная цель ученых – отключить эту мутацию. Долгое время им это не удавалось. Но сейчас наметился прогресс, говорит Томас Зойфферляйн (Thomas Seufferlein), глава отделения внутренних болезней университетской клиники Ульма. С помощью компьютерного моделирования удалось создать медикаменты, «атакующие» KRAS-протеин. Так ученые надеются «добраться» до KRAS-G12D-Mutation, имеющей место у 40% пациентов с раком поджелудочной железы.
По мнению Зойфферляйна, очень эффективные в этом отношении вещества разрабатывает американское предприятие Revolution Medicines. Оно было основано в 2014 году в Калифорнии, а сегодня его биржевая стоимость составляет 6,4 млрд. долларов. Сейчас одно из веществ, созданных этой компанией, проходит третью и последнюю стадию клинических испытаний.
Инвесторы видят у лекарства хорошие шансы. «Средство вызывает стабилизацию или уменьшение опухолей почти у всех пациентов», – говорит Кристиан Кох (Christian Koch), специалист по биоинформатике и менеджер фонда по управлению активами BB Biotech. По его оценкам, только в лечении рака поджелудочной железы Revolution Medicines могла бы заработать на своем медикаменте миллиарды. Кроме того, этот препарат можно было бы использовать при раке легких и кишечника.
Mirati Therapeutics, дочернее предприятие фармацевтического концерна Bristol Myers Squibb (BMS), также относится к первопроходцам в этой области. BMS приобрел Mirati в 2023 году за 4,8 млрд. долларов и так обеспечил себе доступ к медикаментам, «атакующим» KRAS-Mutation.
Банк данных о клинических испытаниях, ведущихся во всем мире, содержит информацию о 47 исследованиях, связанных с KRAS-Mutation. Многие из них ведутся в Китае. «В настоящее время в этой сфере ведется такое количество исследований, как никогда раньше, – говорит Зойфферляйн. – Тем не менее, не стоит ожидать появления чудо-средства. Ведь рак поджелудочной железы связан со многими мутациями».
Большие надежды возлагаются на вакцину, разрабатываемую Biontech
2. Испытать вакцину
Большие надежды возлагаются на вакцину, разрабатываемую Biontech. Она базируется на мРНК-технологии, использованной для создания прививки от коронавируса. Руководитель Biontech Угур Шахин делает ставку на персонализированную вакцину от рака поджелудочной железы, которая должна быть адаптирована под пациента и его конкретную опухоль. Она должна помочь иммунной системе распознать структуры злокачественной клетки и избавиться от нее с помощью Т-клеток, входящих в систему иммунной защиты.
«Мы хотим генерировать иммунные ответы на индивидуальную мутацию пациента, – поясняет руководитель Biontech. – При этом «ответ» будет направлен не на один признак опухоли, а сразу на несколько. Такой подход повышает вероятность того, что опухоль не сможет «прятаться» от иммунной системы.
Для этого Biontech анализирует ткани опухолей пациентов и определяет, как иммунная система может их атаковать. Однако «такая терапия крайне сложна и требует затрат средств и времени», – комментирует Зойфферляйн. Пациенту будет вводиться специально адаптированный для него мРНК-медикамент. С точки зрения Зойфферляйна, такой подход является многообещающим прежде всего при низкой опухолевой нагрузке – в частности, после операции.
Biontech испытывает свой препарат Autogene Cevumeran совместно с Genentech, дочерней фирмой Roche. В настоящее время проводится вторая фаза клинических испытаний. Йенс Зивеке (Jens Siveke) из Westdeutsches Tumorzentrum в Эссене, где проводится часть клинических испытаний, называет подход Biontech «очень многообещающим». Однако ученые должны лучше понять, почему у одних пациентов медикамент срабатывает, а у других – нет.
3. Прямая доставка
Использовавшиеся до сих пор химиотерапевтические препараты от рака поджелудочной железы имеют одну общую особенность: они часто вызывают тяжелые побочные эффекты. Все они разрушают не только раковые клетки, но и окружающие здоровые ткани. Само собой, ученые уже долгое время работают над доставкой таких препаратов непосредственно в пораженную клетку, чтобы они проявляли свое разрушительное действие исключительно там. К тому же «сконцентрированное действие» может оказаться еще более выраженным.
Медикаменты для направленной терапии носят название «конъюгаты антитела с лекарственным средством» (Antikörper-Wirkstoff-Konjugate – ADC). Это сложные молекулы, состоящие из действующего вещества и антитела, нацеленного на специфический белок, который в идеале обнаруживается только в опухолевых клетках. Антитела прикрепляются к этому белку и тем самым обеспечивают целевую доставку лекарства к раковым клеткам.
Самое успешное средство такого рода от Astra-Zeneca и японского фармацевтического концерна Daiichi Sankyo в прошлом году принесло своим создателям 3,75 млрд. долларов. Оно называется Enhertu и используется при раке молочной железы, раке легких и раке желудка. В настоящее время проводятся испытания еще одного ADC-препарата для терапевтического лечения рака поджелудочной железы и рака желудка.
4. Радиация против рака
В начальной стадии находится создание радиоактивно заряженных медикаментов, которые, возможно, смогут разрушать рак поджелудочной железы. Соответствующими исследованиями занимается швейцарский фармацевтический концерн Novartis. Так называемая радиолигандная терапия (Radioligandentherapie) под названием Pluvicto пока разрешена к использование при раке предстательной железы.
На этом медикаменте Novartis в 2024 году заработал около 1,4 млрд. долларов. Кроме того, концерн предлагает подобное лекарство против некоторых опухолей желудочно-кишечного тракта, которое в прошлом году принесло 724 млн. долларов.
Действие этих лекарств также основано на том, что молекулы препарата «пристыковываются» к определенному месту злокачественной опухоли. В случае рака поджелудочной железы Novartis использует с этой целью FAP-протеин, встречающийся более чем у 60% пациентов. С ним радиоактивное вещество транспортируется напрямую к опухоли. При раке поджелудочной железы, однако, проблема состоит в том, что FAP-протеин встречается в первую очередь в защитной стене вокруг опухоли.
– Это было бы новым путем, дающим возможность разрушать окружение опухоли, но не непосредственно сами раковые клетки, – говорит Йенс Зивеке.
Тем не менее, при разрушении защитной стены другие противораковые медикаменты или методы иммунной терапии могли бы проявить себя более эффективно. При раке поджелудочной железы такой комбинированный подход мог бы быть частью терапии. В конечном счете именно такая цель представляется наиболее реалистичной: как можно эффективнее бороться с раком поджелудочной железы с помощью сочетания различных терапевтических методов.
– Однако большого прорыва в этой области ожидать не стоит, – предупреждает Маттиас Кромайер (Matthias Kromayer), инвестор MIG Capital. – Скорее будет иметь место сочетание раннего распознавания, медикаментов, подавляющих быстрый рост опухоли, и иммунотерапии длительного действия.
Обсуждение